Toxicidade Hepática [9]
A longo prazo, um consumo exagerado de frutose está relacionado com o aparecimento de problemas hepáticos como a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD em inglês).
Esta classificação inclui esteatose, esteato-hepatite não-alcoólica (NASH em inglês), hepatites fibróticas e cirroses severas.
Todas estas patologias são caracterizadas pela infiltração de ácidos gordos nos hepatócitos sem associação ao consumo de álcool.
Esteato-hepatite não-alcoólica é uma condição que inclui inflamação e fibrose, além da típica infiltração de ácidos gordos nos hepatócitos. Pode progredir para cirrose, falha hepática e carcinoma hepatocelular. Esta condição é a principal causa de disfunções hepáticas e cirroses em indivíduos não alcoólicos na Europa e América.
Existem 2 mecanismos propostos para explicar como a a deposição de ácidos gordos e degradação hepática ocorrem, sendo que o primeiro conduz a esteatose-hepática e a resistência à insulina, e o segundo, a acontecer, conduz a esteato-hepatite não-alcoólica.
Pensa-se que a esteatose afeta mais de 2/3 da população obesa (IMC 30-40) e mais de 90% da população obesa mórbida (IMC >40).
Acumulação de gordura (esteatose), inflamação lobular, degeneração dos hepatócitos "em balão", núcleos hepatocitários glicogenados com fibrose pericelular
Acumulação de triglicerídeos no interior dos hepatócitos
Figura 7| Mecanismos de instalação da esteatose-hepática e a resistência à insulina, e e da esteato-hepatite não-alcoólica. Adaptado de Feng, Yang. Hepatocyte molecular cytotoxic mechanism study of fructose and its metabolites involved in nonalcoholic steatopatoitis and hiperoxaluria. 2010. University of Toronto
1º Resultado da dislipidemia causada pelo consumo exagerado de frutose
A hiperglicémia prolongada, para a qual o consumo excessivo de frutose contribui, pode resultar na formação de AGE (advanced glycation end-products, produtos avançados de glicação).
Uma dessas hipóteses é a formação de uma base de Schiff, a partir de uma reação de Maillard não enzimática entre a glicose e aminoácidos (principalmente lisina e arginina). Este processo é reversível, contudo a ocorrência de rearranjos na molécula leva à formação de um composto estável. Posteriormente, este composto pode sofrer novas reações, que culminam com a formação de AGE (Figura 8).
O glioxal (Figura 8) é outro destes produtos, e já demonstrou inibir a cadeia respiratória aumentando a produção de anião superóxido. Posteriormente, o superóxido formado é destoxificado pela superóxido dismutase formando peroxido hidrogénio. No entanto, antes da destoxificação, o superóxido pode reagir com óxido nítrico formando rapidamente um oxidante muito instável, peroxinitrilo.
Outro AGE bem conhecido é a carboximetilisina (CML, não representada), que está implicada em várias doenças como a diabetes e falência renal, sendo geralmente usado como marcador para o dano oxidativo.
Estes produtos de degradação vão contribuir para o aumento da resistência à insulina e para a aterosclerose.
Níveis elevados de AGE são encontrados associados à idade, diabetes, esteato-hepatite não alcoólica e doenças cardiovasculares. O gliceraldeído, em particular, é o produto de degradação mais genotóxico e está significativamente aumentado em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica.
Figura 8| Esquema de formação de produtos avançados de glicação. Feng, Yang. Hepatocyte molecular cytotoxic mechanism study of fructose and its metabolites involved in nonalcoholic steatopatoitis and hiperoxaluria. 2010. University of Toronto
Bibliografia
[9] Feng, Yang. Hepatocyte molecular cytotoxic mechanism study of fructose and its metabolites involved in nonalcoholic steatopatoitis and hiperoxaluria. 2010. University of Toronto
2º Resultado da inflamação
A inflamação resultante do 1º mecanismo, medicamentos ou xenobióticos pode desencadear o processo de stress oxidativo.
Neste caso, desenvolver-se à esteato-hepatite não alcoólica.